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近年來，科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，WNT信號通路在機體中扮演著多種關鍵角色，本文中，小編整理了相關研究報道，分享給大家！
【1】Cell：Wnt信號通路介導神經(jīng)到腸道細胞線粒體的應激反應
doi：10.1016/j.cell.2018.06.029
線粒體不僅是細胞能量供給的中心，也是調(diào)控衰老進程以及影響神經(jīng)退行性疾病的重要細胞器之一。當線粒體功能損傷，將啟動細胞內(nèi)的線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt），使線粒體分子伴侶、蛋白酶、代謝相關基因等表達水平上調(diào)，重建線粒體穩(wěn)態(tài)平衡。在多細胞的機體內(nèi)，不同組織之間（神經(jīng)細胞-腸道細胞）也會感知并協(xié)調(diào)各自的線粒體未折疊蛋白反應，終系統(tǒng)性調(diào)節(jié)機體整體的代謝水平并影響衰老進程。但是組織之間是如何交流、協(xié)調(diào)各自的線粒體穩(wěn)態(tài)平衡的調(diào)控機制，還并不清楚。
7月26日，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所田燁研究組與美國加州大學伯克利分校教授Andrew Dillin合作在《細胞》（Cell）上發(fā)表題為Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling 的文章。該研究發(fā)現(xiàn)了發(fā)育調(diào)控的重要因子Wnt參與介導神經(jīng)細胞到腸道細胞之間線粒體的應激反應。并揭示這一跨細胞、跨組織調(diào)控線粒體應激反應是依賴Retromer復合體、Wnt信號通路以及神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺來實現(xiàn)的。
【2】Bone Res：華人科學家揭示經(jīng)典Wnt信號途徑介導YAP對骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)
doi：10.1038/s41413-018-0018-7
對成年人來說，骨始終處在流失和重建的穩(wěn)態(tài)平衡狀態(tài)，一個關鍵的調(diào)控基因應該既能夠促進骨生成又能抑制脂肪細胞的生成。YAP是受Hippo信號途徑負調(diào)控的一個轉錄因子，眾多研究已經(jīng)證明Hippo/YAP是一個在多器官發(fā)育和大小調(diào)節(jié)方面非常保守的信號途徑。但YAP在骨穩(wěn)態(tài)維持方面的確切功能還存在爭議。近來自美國凱斯西儲大學的華人科學家Wen-Cheng Xiong等人發(fā)現(xiàn)了YAP在調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)方面的新機制。相關研究結果發(fā)表在學術期刊Bone Research上。
在這項研究中，研究人員提出證據(jù)發(fā)現(xiàn)YAP存在促進骨生成并抑制脂肪生成的功能，因此能夠維持骨穩(wěn)態(tài)平衡。由于YAP在成骨細胞譜系中特異性表達，因此研究人員在小鼠的成骨細胞譜系中條件敲除YAP，發(fā)現(xiàn)YAP的缺失會抑制細胞增殖和成骨細胞分化，并增強脂肪細胞生成，導致骨小梁骨質(zhì)流失。
【3】Science：新研究破解Wnt信號特異性之謎
doi：10.1126/science.aat1178
在一項新的研究中，在比利時布魯塞爾自由大學研究員Benoit Vanhollebeke的領導下，研究人員解決了與Wnt信號特異性相關的一個重要的細胞信號轉導謎團。相關研究結果于2018年7月19日在線發(fā)表在Science期刊上。
Wnt是一種古老的信號通路，它的進化似乎可追溯到多細胞動物的出現(xiàn)。它在細胞間通信中起著關鍵作用，并控制著胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)的幾個方面。當功能失調(diào)時，Wnt信號可能是許多疾?。ㄌ貏e是幾種癌癥）的起源。鑒于這個信號通路有10個受體和19個配體，而且這些受體和配體相互識別，因此這個信號通路的復雜性似乎是令人眼花繚亂的。脊椎動物細胞如何設法解釋它們遇到的許多Wnt信號并觸發(fā)足夠強的反應？這種解釋機制正是這些研究人員剛剛發(fā)現(xiàn)的。
【4】Science：Wnt信號維持著少量2型肺泡細胞的干細胞身份
doi：10.1126/science.aam6603
作為肺部的呼吸單元，肺泡是由單層上皮細胞構成的微小的半球狀囊泡。氧氣通過肺泡進入血液循環(huán)。肺泡內(nèi)壁上存在著兩種類型的上皮細胞：鱗狀1型肺泡細胞（AT1細胞）和骰狀2型肺泡細胞(AT2細胞)，其中AT1介導氣體交換，AT2細胞分泌表面活性物質(zhì)。不過，少量的AT2細胞可作為肺泡干細胞（alveolar stem cell）發(fā)揮功能。
在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠肺部的特定壁龕（niche， 也譯作微環(huán)境）中分布的罕見AT2細胞亞群（下稱肺泡干細胞）具有干細胞/祖細胞功能，它們在小鼠成年期間能夠更新肺泡上皮。這些肺泡干細胞表達Wnt靶標基因Axin2，而且很多肺泡干細胞位于表達Wnt和其他的Wnt基因的單個成纖維細胞（作為肺泡干細胞的信號轉導壁龕發(fā)揮作用，給肺泡干細胞提供Wnt信號）附近。
【5】Cell：同步化的Wnt和Notch脈沖控制胚胎分節(jié)
doi：10.1016/j.cell.2018.01.026
在胚胎由單個細胞形成復雜有機體的過程中，大量的結構形成過程確保正確的細胞在正確位置和正確的時間發(fā)育。細胞在這種早期發(fā)育過程中以有節(jié)奏的方式激活特定基因，從而導致激活波浪席卷整個胚胎。
如今，在一項新的研究中，來自歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的Alexander Aulehla實驗室和Christoph Merten實驗室證實由Wnt和Notch通路控制的兩組特定的波浪之間的時序能夠導致胚胎形成新的分節(jié)（segment）。
小鼠胚胎中的新分節(jié)形成受到分子鐘控制。這個過程中的兩個關鍵信號通路被稱作Wnt和Notch。這兩個通路表現(xiàn)出周期性的活性脈沖，它們的發(fā)生速度與分節(jié)的形成速度相同。如今，這些研究人員證實這兩種波浪之間的時序導致胚胎分節(jié)。在一個特定的時間點，Wnt和Notch波浪會保持同步并重疊在一起，而這對應于新的分節(jié)形成。
【6】Diabetes：經(jīng)典Wnt信號通路因子TCF7L2可調(diào)節(jié)脂肪細胞發(fā)育和功能
doi：10.2337/db17-0318
此前的許多研究已經(jīng)證明編碼Wnt信號通路轉錄因子TCF7L2的基因是非常強的2型糖尿病候選基因，但該因子究竟如何參與2型糖尿病發(fā)生還沒有得到很好的了解。TCF7L2蛋白是Wnt/β-catenin信號途徑的關鍵轉錄效應因子，Wnt/β-catenin信號途徑能夠對發(fā)育起到非常重要的調(diào)控作用，而對于脂肪生成過程來說之前研究表明該信號途徑發(fā)揮負向調(diào)控作用。但是TCF7L2對脂肪細胞的發(fā)育和功能的影響也還不清楚。
在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學健康科學中心的研究人員在學術期刊Diabetes上介紹了他們關于TCF7L2在脂肪細胞發(fā)育和功能方面的新進展。研究人員首先在體外實驗中發(fā)現(xiàn)TCF7L2蛋白在3T3L1和原代脂肪前體細胞的誘導分化過程中表達逐漸增加，并且TCF7L2的表達是Wnt信號對脂肪細胞生成過程的調(diào)控作用所必需的。
【7】PNAS：研究發(fā)現(xiàn)促進經(jīng)典Wnt信號受體復合體形成的重要分子
doi：10.1073/pnas.1721321115
Wnt/β-catenin信號能夠控制發(fā)育、干細胞維持以及通過調(diào)節(jié)細胞增殖和命運決定影響成體組織的穩(wěn)態(tài)平衡，該信號通路發(fā)生失調(diào)與癌癥有很強的相關性。Wnt與細胞表面的受體Frizzled（FZD）和LRP6結合啟動信號級聯(lián)效應，引起Wnt靶基因的轉錄。
之前有研究表明在Wnt與受體結合后，Wnt受體會組裝成稱為信號小體的大型復合體，為與下游效應蛋白發(fā)生相互作用提供平臺。但到目前為止這些信號小體的組裝和調(diào)控過程還沒有得到很好的了解，主要是缺少分析其組成成分的工具。
在這項研究中，研究人員利用帶標簽的Wnt3a蛋白以及基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學技術分離和分析了細胞內(nèi)在的Wnt受體復合體，結果發(fā)現(xiàn)單次跨膜蛋白TMEM59是與FZD和LRP6發(fā)生相互作用的新分子，能夠對Wnt信號起到正調(diào)控作用。
【8】Nat Commun：新型WNT抑制劑有望清除癌癥干細胞用于結直腸癌治療
doi：10.1038/NCOMMS12586
近日，包括日本國家癌癥中心在內(nèi)的多家科研機構聯(lián)合發(fā)表文章，宣布開發(fā)出一種叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制劑。Wnt信號途徑是癌癥干細胞發(fā)育的一條關鍵途徑，這種抑制劑的出現(xiàn)或為藥物難治性結直腸癌病人提供新的治療選擇。
結直腸癌是導致癌癥死亡的一個重要原因，*每年有大約70萬人死于該病。超過90%的結直腸癌攜帶Wnt信號途徑的體細胞突變，比如APC腫瘤抑制基因，導致Wnt信號途徑的持續(xù)性激活。這反過來導致癌癥干細胞的產(chǎn)生，癌癥干細胞是腫瘤抵抗傳統(tǒng)化療的一個本質(zhì)性因素。因此阻斷Wnt信號途徑的治療方法可能是清除癌癥干細胞治愈該疾病的關鍵。盡管已經(jīng)獲得了許多研發(fā)數(shù)據(jù)，但是至今仍然沒有Wnt抑制藥物可以用于臨床實踐。
日本科學家們之前檢測了TCF4和β-catenin形成的轉錄復合物，鑒定出TNIK是調(diào)節(jié)TCF4/β-catenin的一種重要的調(diào)控成分。TNIK在Wnt信號途徑的下游發(fā)揮調(diào)控作用，因此研究人員認為即使結直腸癌細胞中存在APC基因突變，對TNIK的藥物學抑制仍然有望阻斷該信號途徑。
【9】ASCO2016：Wnt信號通路或在年輕結直腸癌患者發(fā)病中扮演重要角色
新聞閱讀：Wnt stem cell signaling pathway implicated in colorectal cancer in patients under 50
當增加篩查持續(xù)降低結直腸癌總體發(fā)病率的同時，50歲以下結直腸癌患者的發(fā)病率卻一直在增加，而且結直腸癌在年輕患者中也越來越成為一種常見的惡性疾病。近日，來自科羅拉多大學醫(yī)學院的研究人員就揭示了在年輕患者中結直腸癌性增加的一種可能性原因，年輕患者和老年患者機體中往往存在很多相同的遺傳改變，而年輕患者機體中更容易出現(xiàn)基因改變，比如Wnt信號通路發(fā)生改變，這種信號通路可以驅動癌癥干細胞存活、生長及增殖。
研究者Christopher Lieu博士說道，和Wnt信號通路相關的基因在年輕結直腸癌患者中更易于發(fā)生頻繁突變，我們在研究中分析了4699份結直腸癌組織樣本的遺傳特性，隨后解析了50歲以上老年患者及50歲以下年輕患者機體樣本中的遺傳差異特性；盡管年輕和老年患者機體的癌癥組織共享著相同的遺傳改變，但年輕患者機體中的CTNNB1和FAM123B基因更易于發(fā)生改變，而這些基因在Wnt信號通路中扮演著重要角色。
【10】Cell Rep：細胞重編程重要信號分子—WNT蛋白
doi：10.1016/j.celrep.2014.10.049
近日，刊登在雜志Cell Reports上的一篇研究論文中，來自加利福尼亞大學的研究人員在對罕見遺傳病研究時發(fā)現(xiàn)了一種對細胞重編程非常關鍵的信號分子，該研究為開發(fā)基于干細胞的再生醫(yī)學療法用來進行組織損傷修復及癌癥治療帶來了新的思路和希望。
文章中，研究者Karl Willert及其同事利用誘導多能干細胞（ipsC）為治療局灶性皮膚發(fā)育不全（FDH）開發(fā)了一種“培養(yǎng)皿”模型，F(xiàn)DH是一種PORCN基因突變引發(fā)的罕見疾病，該疾病的主要特點為皮膚畸形，比如皮膚條紋很薄或者有不同的形狀及可見的靜脈集群現(xiàn)象等。
文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，當加入WNT蛋白時，就可以將FDH成纖維細胞或皮膚細胞成功地重編程為誘導多能干細胞，WNT蛋白是一種保守的信號分子，其可以在胚胎發(fā)育期間調(diào)節(jié)細胞間的相互作用。Willert表示，WNT信號到處都是，每一個細胞都可以表達一種乃至多種WNT基因，而且每個細胞都能夠接收WNT信號。WNT信號對于某些生物的肢體再生及組織修復非常關鍵。（生物谷）
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