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2018年4月5日，Cell期刊發(fā)表了10篇關于癌癥基因組圖譜（TCGA）聯(lián)盟發(fā)布的泛癌圖譜（Pan-Cancer Atlas）的論文，其中一篇是Cell期刊的社論，還有一篇是關于這種泛癌圖譜的評論類型論文，剩下的8篇是從多種不同的角度對這種泛癌圖譜進行展開說明。
在*篇標題為“Charting a Course to a Cure”的論文中，Cell期刊副主編Robert Kruger指出Cell期刊、Cell Reports期刊、Cancer Cell期刊、Cell Systems期刊和Immunity期刊近期發(fā)表了一系列關于泛癌圖譜的論文。泛癌圖譜是TCGA聯(lián)盟十多年研究工作的結(jié)晶。通過分析來自33種zui常見癌癥形式的11000多種腫瘤樣品，它對腫瘤在人體中如何、何處和為何產(chǎn)生提供極為全面而又深入的理解。
圖片來自CC0 Public Domain。
在第二篇標題為“The Cancer Genome Atlas: Creating Lasting Value beyond Its Data”的論文中，Carolyn Hutter和Jean Claude Zenklusen指出TCGA聯(lián)盟發(fā)布了泛癌圖譜，這種泛癌圖譜通過分析在十多年的TCGA項目開展期間產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，研究了癌癥生物學的不同方面。
在第三篇標題為“Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers”的論文中，美國華盛頓大學圣路易斯分校癌癥遺傳學家Li Ding和她的同事們發(fā)現(xiàn)850多種罕見的遺傳變化---生殖細胞變異（germline variant）---是可遺傳的，存在于患者體內(nèi)的每個細胞中，能夠促進癌癥進展，并且在多種癌癥類型中是比較常見的。這些發(fā)現(xiàn)有助于解釋一些癌癥遺傳性，并提示著給腫瘤組織旁邊的健康組織進行測序?qū)?yōu)化治療是非常重要的。
英國莎拉坎農(nóng)研究所醫(yī)學主任、腫瘤學家和研究員Hendrik-Tobias Arkenau（未參與這項研究）說，“這篇論文讓人大開眼界。它證實我們每天看到的情況：有大量發(fā)生遺傳變化的患者需要合適地加以管理。”
Ding和她的同事們分析了來自TCGA聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)包括來自10000多名患有33種不同類型癌癥的成年人的正常組織和腫瘤組織的基因組。
這些研究人員利用一種基于云計算的生物信息學程序鑒定出14.6億個生殖細胞變異，然后確定它們中的哪些變異實際上導致癌癥易感性。基于已知這些變異發(fā)生的基因，他們將它們縮小到853個變化---大約在8％的病例中發(fā)生---對疾病進展可能是有意義的。
在這些發(fā)現(xiàn)的853個可遺傳性變異中，有些變異并不令人吃驚。比如，這種生物信息學程序?qū)⒛[瘤抑制基因BRCA1和BRCA2中的生殖細胞變異與乳腺癌和卵巢癌相關聯(lián)在一起。不過，這些研究人員還證實這些基因中發(fā)生的罕見變異似乎也讓人容易患上胰腺癌。盡管Ding和她的同事們在腫瘤抑制因子中檢測到許多致病性的生殖細胞變異，但是他們發(fā)現(xiàn)癌基因發(fā)生的變異可能會增加它們的表達，從而也會增加癌癥易感性。
Ding說，除了發(fā)現(xiàn)不同癌癥類型之間存在的相同變異之外，這項研究的另一個重要特征是對正常組織和腫瘤組織的基因組和表達數(shù)據(jù)進行匹配。她說，這些并列比較使得她的團隊確定這些致病性的生殖細胞變異在腫瘤中是高度表達的，這提示著它們是經(jīng)過自然選擇的，而且腫瘤細胞需要它們來維持癌癥進展。
美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心醫(yī)學遺傳學家Liying Zhang（并未參與這項研究）表示，“這篇論文是比較重要的，這是因為它是關于癌癥易感性變異的zui大規(guī)模研究。然而，這些發(fā)現(xiàn)主要基于用于分析的數(shù)據(jù)集，主要包括原發(fā)性腫瘤數(shù)據(jù)。將這種大型分析擴展到來自轉(zhuǎn)移性腫瘤以及白血病和其他血癌的相匹配的腫瘤組織-正常組織樣品將是比較重要的。對血癌而言，收集正常組織樣品存在著挑戰(zhàn)。”
Arkenau說，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實踐時面臨的zui大挑戰(zhàn)是許多服務提供者缺乏將正常組織和腫瘤組織遺傳數(shù)據(jù)整合到臨床實踐中的培訓。他說，“有些患者未經(jīng)適當?shù)刂委煛Ｒ恍┘彝]有獲得適當?shù)慕ㄗh。還有可能遺漏了患有遺傳病或具有疾病易感性的家庭。”
美國費城兒童醫(yī)院醫(yī)學遺傳學家Marilyn Li（未參與這項研究）同意道，“當你進行腫瘤測序時你需要考慮到你可能發(fā)現(xiàn)生殖細胞突變，這些突變可能與患者所患的腫瘤存在因果關系，至少在某種程度上是如此。”她補充道，了解癌癥的遺傳易感性在兒童中尤其重要，這是因為他們在癌癥可能復發(fā)的過程中有很長的壽命。
關注癌癥中生殖細胞突變的影響僅僅是TCGA的泛癌癥圖譜（PanCancer Atlas）項目的一部分，Ding和她的同事們在同期Cell期刊上發(fā)表的第四篇標題為“Perspective on Oncogenic Processes at the End of the Beginning of Cancer Genomics”的論文中也作出這一結(jié)論。TCGA的泛癌癥圖譜項目還包括對免疫系統(tǒng)和癌癥相互作用以及癌癥基因組學、表觀基因組學和基因表達之間的關聯(lián)性的研究。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第五篇標題為“An Integrated TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource to Drive High-Quality Survival Outcome Analytics”的論文中，Jianfang Liu等人為11160名患上33多種不同癌癥類型的患者構(gòu)建出一種標準化的TCGA泛癌癥臨床數(shù)據(jù)庫（TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource, TCGA-CDR），包括4大臨床結(jié)果終點方面的數(shù)據(jù)。除了詳細描述在整合所獲得的臨床數(shù)據(jù)期間面臨的主要挑戰(zhàn)和統(tǒng)計學限制之外，這些研究人員還為每種癌癥類型提出臨床結(jié)果終點數(shù)據(jù)使用建議。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第六篇標題為“Comprehensive Characterization of Cancer Driver Genes and Mutations”的論文中，Matthew H.Bailey等人利用PanSoftware程序分析泛癌數(shù)據(jù)，鑒定出299個癌癥驅(qū)動基因，而且基于結(jié)構(gòu)和序列的分析鑒定出3400種癌癥驅(qū)動基因突變，此外57%的腫瘤攜帶著潛在可藥物靶向的癌變事件。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第七篇標題為“Cell-of-Origin Patterns Dominate the Molecular Classification of 10,000 Tumors from 33 Types of Cancer”的論文中，Katherine A. Hoadley等人對TCGA中的所有腫瘤進行全面綜合的分子分析。這些研究人員利用關于染色體臂異倍性、DNA高度甲基化、mRNA、miRNA表達水平和反向蛋白芯片方面的數(shù)據(jù)進行分子聚類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了染色體臂異倍性之外，其他方面的分子聚類主要是由組織類型決定的。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第八篇標題為“Oncogenic Signaling Pathways in TheCancer Genome Atlas”的論文中，F(xiàn)rancisco Sanchez-Vega等人利用TCGA聯(lián)盟概括的9125種腫瘤樣品中的突變、拷貝數(shù)變化、mRNA表達、基因融合和DNA甲基化數(shù)據(jù)，分析了10種經(jīng)典通路---細胞周期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、PI-3激酶/Akt、RTK-RAS、TGFβ、p53和β-catenin/Wnt---中的體細胞變化模式。這些研究人員繪制出33種癌癥類型的突變變化模式，將這些癌癥類型分為64種亞型，并鑒定出突變變化的共現(xiàn)性（co-occurrence）和互斥性（mutual exclusivity）模式。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第九篇標題為“Oncogenic Signaling Pathways in TheCancer Genome Atlas”的論文中，Tathiane M. Malta等人利用一種新的1類邏輯回歸（one-class logistic regression, OCLR）機器學習算法提取出非轉(zhuǎn)化多能性干細胞和它們發(fā)生分化的子細胞中的轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳特征集。利用這種機器學習算法，這些研究人員能夠鑒定出之前未被發(fā)現(xiàn)的與去分化致癌狀態(tài)相關的生物學機制。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第十篇標題為“A Pan-Cancer Analysis of EnhancerExpression in Nearly 9000 Patient Samples”的論文中，Han Chen等人對來自33種癌癥類型的將近9000種腫瘤樣品的增強子表達進行系統(tǒng)性分析。這些研究人員發(fā)現(xiàn)全局增強子激活與染色體異倍性而不與突變存在著正關聯(lián)性，而且增強子是包括PD-L1在內(nèi)的治療靶標的關鍵調(diào)節(jié)物。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1.Robert Kruger. Charting a Course to a Cure. Cell, 5 April 2018, 173(2):277, doi:10.1016/j.cell.2018.02.039
2.Carolyn Hutter, Jean Claude Zenklusen. The Cancer Genome Atlas: Creating Lasting Value beyond Its Data. Cell, 5 April 2018, 173(2):283-285, doi:10.1016/j.cell.2018.02.042
3.Kuan-lin Huang, R. Jay Mashl, Yige Wu et al. Pathogenic germline variants in 10,389 adult cancers. Cell, 5 April 2018, 173(2):355-370, doi:10.1016/j.cell.2018.02.048
4.Li Ding, Matthew H. Bailey, Eduard Porta-Pardo et al. Perspective on Oncogenic Processes at the End of the Beginning of Cancer Genomics. Cell, 5 April 2018, 173(2):305-320, doi:10.1016/j.cell.2018.02.033
5.Jianfang Liu, Tara Lichtenberg, Katherine A.Hoadley at el. An Integrated TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource to Drive High-Quality Survival Outcome Analytics. Cell, 5 April 2018, 173(2):400-416, doi:10.1016/j.cell.2018.02.052
6.Matthew H.Bailey, Collin Tokheim, Eduard Porta-Pardo et al.Comprehensive Characterization of Cancer Driver Genes and Mutations. Cell, 5 April 2018, 173(2):371-385, doi:10.1016/j.cell.2018.02.060
7.Katherine A. Hoadley, Christina Yau, Toshinori Hinoue et al. Cell-of-Origin Patterns Dominate the Molecular Classification of 10,000 Tumors from 33 Types of Cancer. Cell, 5 April 2018, 173(2):291-304, doi:10.1016/j.cell.2018.02.022
8.Francisco Sanchez-Vega, Marco Mina, Joshua Armenia et al. Oncogenic Signaling Pathways in TheCancer Genome Atlas. Cell, 5 April 2018, 173(2): 321–337, doi:10.1016/j.cell.2018.02.035
9.Tathiane M. Malta, Artem Sokolov, Andrew J. Gentles et al. Machine Learning Identifies Stemness Features Associated with Oncogenic Dedifferentiation. Cell, 5 April 2018, 173(2): 321–337, doi:10.1016/j.cell.2018.02.034
10.Han Chen, Chunyan Li, Xinxin Peng et al. A Pan-Cancer Analysis of EnhancerExpression in Nearly 9000 Patient Samples. Cell, 5 April 2018, 173(2):386-399, doi:10.1016/j.cell.2018.02.027
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