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腸道內(nèi)的微生物達(dá)萬億計(jì)。在這些微生物中，宿主與健康腸道微生物之間是互利共贏的關(guān)系，宿主為微生物提供了生存的環(huán)境，而微生物則幫助宿主更好的生長發(fā)育、防御病原體以及促進(jìn)新陳代謝。

但是在人體和微生物共生的過程中，有一個很重要的過程——那就是建立免疫系統(tǒng)和良好菌群之間的，防止在免疫過程中良好的腸道菌被清除。

在正常的免疫背景下當(dāng)有益的共生腸道菌被識別時(shí)，長效的免疫反應(yīng)將會發(fā)揮作用。而人體中對于共生腸道菌群免疫缺乏耐受性的，會對正常的腸道菌產(chǎn)生免疫應(yīng)答，就被認(rèn)為是炎性腸病（一種慢性胃腸道炎性疾病，IBD）。

當(dāng)人體對于正常的共生腸道菌產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)难装Y時(shí)，會誘導(dǎo)整個腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致多種疾病，并且會持續(xù)促進(jìn)宿主的免疫炎癥反應(yīng)。

那么腸道菌群的免疫耐受性到底是如何建立和維持的呢？

在一期發(fā)表的《Science Immunology》上面，一篇名為“Microbial antigen encounter during a preweaning interval is critical for tolerance to gut bacteria”的文章為我們解答了這個疑惑。

1、腸道免疫反應(yīng)怎么發(fā)生的呢？

對環(huán)境抗原的免疫耐受主要是通過外周Foxp3 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（pTregs）來介導(dǎo)的。而對具體的腸道共生菌群分類則通過細(xì)菌產(chǎn)物或代謝物來促進(jìn)pTregs的誘導(dǎo)從而進(jìn)行識別。

然而誘導(dǎo)結(jié)腸腸道菌群產(chǎn)生pTregs的細(xì)菌抗原與其他已明確促進(jìn)pTregs形成的細(xì)菌抗原不同。

這表明可以使免疫系統(tǒng)形成耐受的腸道菌群會促進(jìn)免疫系統(tǒng)形成一個針對其他腸道細(xì)菌pTreg誘導(dǎo)的環(huán)境，當(dāng)腸道菌群被免疫系統(tǒng)再次識別時(shí)，這個環(huán)境會幫助免疫系統(tǒng)維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)并抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)。

然而，針對腸道菌群的免疫反應(yīng)zui大耐受性如何及何時(shí)達(dá)到極限值尚不明確。

2、腸道免疫系統(tǒng)：從“衛(wèi)生假設(shè)”入手

經(jīng)過多方面的研究觀察，科學(xué)家們提出了一個概念：衛(wèi)生假設(shè)。

衛(wèi)生假設(shè)概念是建立在一個事實(shí)的基礎(chǔ)上，即人們在醫(yī)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，在幼年期如果胃腸道曾經(jīng)和接受過腸道菌群的侵襲的話，其后期成長過程中炎性疾病的發(fā)生率會降低。

這個概念使得研究人員進(jìn)一步去研究，發(fā)現(xiàn)早年接觸過微生物和為什么抗原（大多數(shù)是經(jīng)過胃腸道途徑）與其后對免疫介導(dǎo)的疾病的易感性降低密切相關(guān)。由此，研究人員覺得：腸道菌群的免疫排斥反應(yīng)可能和早起的腸道菌群接觸有關(guān)，那么這個具體時(shí)間到底以什么為節(jié)點(diǎn)的呢？

3、腸道免疫反應(yīng)什么時(shí)間建立的呢？

帶著對時(shí)間節(jié)點(diǎn)的探索，研究人員通過進(jìn)一步小鼠研究表明，在斷奶之前通過胃腸道接觸過的細(xì)菌會減少以后結(jié)腸炎的發(fā)生率。

這些結(jié)果可能與針對腸道菌群形成免疫耐受的抗原識別階段密切相關(guān)，同時(shí)也與未來抗原再識別時(shí)抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。

然而，針對腸道菌群的免疫耐受的誘導(dǎo)作用并不是持續(xù)進(jìn)行的，因?yàn)檫@些腸道菌類別是在兒童晚期和成年后zui為豐富，但通過腸道進(jìn)行的免疫誘導(dǎo)對降低疾病風(fēng)險(xiǎn)的效果卻大幅度降低。因此，對腸道菌群產(chǎn)生免疫耐受的時(shí)間存在限制性。

來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)部內(nèi)科系的Kathryn A. Knoop教授只這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人。在此過程中，確定了對于斷奶前小鼠不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，其建立腸道免疫反應(yīng)和腸道菌群之間的關(guān)系：

4、腸道免疫反應(yīng)建立機(jī)制

在新生兒階段，抗原（腸道菌群產(chǎn)生的物質(zhì)）向小腸和結(jié)腸的呈遞抑制和在產(chǎn)后階段抗原向小腸的呈遞抑制是由作用于杯狀細(xì)胞（GC）上表皮生長因子受體（EGFR）的高水平的表皮生長因子（EGF）調(diào)控的，這一過程抑制了杯狀細(xì)胞相關(guān)抗原通道（GAP）的形成。

這種抗原呈遞模式允許免疫系統(tǒng)在早年這一特定而關(guān)鍵的時(shí)間內(nèi)識別腸道微生物抗原并形成針對腸道微生物的pTregs。

在斷奶前抑制細(xì)菌免疫抗原識別或?qū)⒔?jīng)結(jié)腸免疫系統(tǒng)的細(xì)菌免疫抗原識別時(shí)間更改至斷奶后，這將損傷針對腸道菌群的pTregs的形成以及在未來通過表皮感染和腸道共生體所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)而產(chǎn)生的嚴(yán)重的結(jié)腸炎。

這些觀察明確了早期生活中的斷奶前這一時(shí)期段對于誘導(dǎo)針對腸道微生物群產(chǎn)生免疫耐受至關(guān)重要，這一免疫耐受用于抑制在正常免疫背景下發(fā)生免疫識別時(shí)的免疫炎癥反應(yīng)。

如果此免疫耐受的形成階段被干擾或者延長，將會影響機(jī)體針對正常腸道菌群免疫耐受的形成，進(jìn)而誘發(fā)后期相關(guān)的免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生。這項(xiàng)研究也使有助于研究人員從同不同角度來理解腸道菌群與機(jī)體之間互利互惠的關(guān)系。

參考資料：Microbial antigen encounter during a preweaning interval is critical for tolerance to gut bacteria.DOI: 10.1126/sciimmunol.aao1314